Antoine repart à Athènes pour l’hiver 38-37. Il comprend qu’Octavien ne tiendra pas sa promesse de lui envoyer des légions pour la guerre contre les Parthes. Antoine passe l’hiver 37/36 à Antioche afin de préparer la guerre parthique.
Il réunit une immense armée composée de seize légions, soit 160’000 légionnaires, 40’000 auxiliaires et cavaliers. C’est la plus grande armée jamais réunie en Orient par Rome. Antoine semble vouloir se lancer dans une véritable conquête de la Parthie, ou tout du moins recevoir la soumission du roi en s’emparant d’Ecbatane, la plus ancienne capitale parthe.
Le souverain des Parthes, Phraatès IV, doit faire face à une fronde d’une partie de la famille royale et de l’aristocratie après sa prise de pouvoir sanglante. Antoine lance la campagne en juin en quittant Antioche avec 100’000 hommes. Il parcourt près de 1’500 kilomètres en quelques semaines pour rejoindre le Royaume d’Arménie.
A la tête d’une armée de cent mille hommes, à travers des régions inconnues, il parvient devant Phraaspa (dont l’emplacement est inconnu), la capitale de la Médie, mi-août, laissant le train de logistique en arrière sous la garde de deux légions.
Les armées parthes et mèdes anéantissent cette arrière-garde romaine sans qu’Antoine ne puisse leur porter secours. Lorsqu’Antoine arrive sur les lieux, il ne peut que constater la mort de 10’000 hommes.
Antoine, faute de machines de siège et dans une région déboisée, doit abandonner son projet de s’emparer de la cité mède et lève le siège au bout de deux mois. Il est contraint de faire retraite vers la mi-octobre à la tête d’une armée démoralisée.
La retraite est très difficile en terrain ennemi, avec des difficultés croissantes d’approvisionnement, harcelé par la cavalerie parthe et devant faire face aux premiers assauts de l’hiver en terrain montagneux. L’armée romaine souffre de nombreuses pertes. Les Parthes, malgré un harcèlement constant, ne parviennent pas à disloquer les légions romaines.
Antoine parvient au bout de presque un mois à rejoindre l’Arménie après avoir perdu près de 20’000 fantassins et 4’000 cavaliers, mais réussissant à sauver son armée d’une déroute totale. Il quitte rapidement ce pays pour la Syrie, afin de s’assurer que ses intérêts et ses territoires sont préservés après sa déroute, perdant en chemin encore 8’000 hommes.
Alain Chardonnens, historien et enseignant-formateur à l'Université de Fribourg